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Los leucotrienos (LTs) son producidos por mastocitos, eosinófilos, macrófagos y neutrófilos en respuesta a los estímulos alérgicos o inflamatorios. Se trata de productos de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y la vía del metabolismo del ácido araquidónico y su síntesis es iniciada por la 5-LO en concierto con la proteína 5-lipoxigenasa-activante (FLAP). Esta parte de la vía se divide en dos ramas: una que conduce a la producción de LTB4 y la otra a la producción de los LTs cisteinil (CysLT) LTC4, LTD4 y LTE4, así llamado porque contienen el aminoácido cisteína conjugada con su columna de lípidos . El papel central de los leucotrienos es la patogénesis del asma, ya que funcionan como potentes mediadores de la inflamación y la constricción de las vías respiratorias. Las concentraciones de los productos de la ruta de la 5-LO se incrementan en pacientes con asma de todos los niveles de gravedad a pesar del tratamiento con corticosteroides.

El leucotrieno B4 es un potente quimioatrayente de neutrófilos. Independientemente de la terapia con corticosteroides, LTB4 concentraciones se incrementaron en el líquido broncoalveolar, esputo y de tejidos de los pacientes con asma grave.

Los neutrófilos se ha demostrado que aumentan en los pacientes con asma grave en comparación con fenotipos más leves de asma, y ​​la inflamación neutrofílica es resistente a los efectos de los corticosteroides. Los CysLT son potentes constrictores del músculo liso de las vías respiratorias , que aumentan la permeabilidad vascular y sirven como quimioatrayentes para eosinófilos. LTs cisteinil están directamente involucrados en la broncoconstricción, edema de las vías respiratorias y la secreción de moco, característica del fenotipo asmático. La inhibición de la CysLT por la administración del receptor cysLT antagonista montelukast provoca efectos broncodilatadores y reduce significativamente el número de eosinófilos en la sangre periférica y esputo inducido de pacientes con asma. Además, la administración del inhibidor de zileuton 5-LO a los pacientes con asma grave han dado lugar a mejoras en la función pulmonar. Estas observaciones indican que la inhibición de la producción de LT a través de las dos ramas de la ruta de la 5-LO podría conferir efectos beneficiosos en pacientes con asma persistente.

GSK2190915 es un inhibidor de FLAP de alta afinidad que atenúa la producción de LT a través de la inhibición de la primera etapa de la ruta de la 5-LO. In vitro e in vivo demostraron que GSK2190915 inhibió la producción tanto de LTB4 y CysLT.

GSK2190915 también demostró. Inhibir, dosis-dependiente, la producción de LTB4 de la excreción urinaria del cysLT, LTE4. El principal objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia, la relación dosis-respuesta, la seguridad y la tolerabilidad de GSK2190915 administrada una vez al día (QD) durante un período de 8 semanas en adolescentes y adultos con asma persistente no controlada.

El objetivo secundario de este estudio fue explorar la eficacia de los tratamientos contra el asma GSK2190915 establecidos, montelukast y el propionato de fluticasona (FP).

Estudio de 8 semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, estratificado (por edad y tabaquismo), de grupos paralelos estudio controlado con placebo, en pacientes de edad ≥ 12 años con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) de 50-85% del valor teórico. Los sujetos (n = 700) fueron asignados al azar para recibir una vez al día (QD) GSK2190915 vía oral (10-300 mg), dos veces al día se inhala propionato de fluticasona 100 mg, montelukast oral 10 mg QD o placebo. El criterio de valoración principal fue el cambio medio desde la línea base (aleatorización) en el canal (por la mañana antes de la dosis y de pre-broncodilatador de rescate) FEV1 al final del periodo de tratamiento de 8 semanas. Los objetivos fueron valorar el flujo espiratorio máximo, días y noches sin síntomas, días libres de rescate y las noches, los días y las puntuaciones de síntomas nocturnos, medicación de rescate durante la noche, los abandonos debido a falta de eficacia, el control del asma Cuestionario y Asma Cuestionario de Calidad de Vida de las puntuaciones.

o el punto final primario, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre ninguna de las dosis de GSK2190915 QD y placebo. Sin embargo, las medidas repetidas análisis de sensibilidad demostraron significación estadística nominal para GSK2190915 30 mg QD en comparación con el placebo (diferencia media: 0.115 L [intervalo de confianza del 95%: 0,00 a 0,23], p = 0,044), no se observaron diferencias estadísticamente significativas nominalmente con cualquiera de las otras dosis. Para los criterios de valoración secundarios, se observaron disminuciones en las puntuaciones de síntomas diurnos y día en tiempo SABA uso para GSK2190915 30 mg QD versus placebo (p ≤ 0.05). No se observó una relación dosis-respuesta para los objetivos primarios y secundarios en todo el rango de dosis estudiado GSK2190915, la dosis de 10 mg parece ser la óptima. GSK2190915 se asoció con una reducción dependiente de la dosis en orina leucotrieno E4. El perfil y la incidencia de eventos adversos fueron similares entre los grupos de tratamiento.

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